Hampir dua tahun setelah munculnya wabah mahkota baru, obat oral melawan virus mahkota baru mulai memasuki masa panen. Pada tanggal 4 November, perusahaan farmasi AS Merck mengumumkan bahwa obat molekul kecil Molnupiravir telah disetujui oleh Food and Drug Administration Inggris, menjadi obat oral pertama di dunia yang disetujui untuk pengobatan infeksi neocorona ringan hingga sedang pada orang dewasa. Hanya satu hari kemudian, Pfizer Pharmaceuticals dari Amerika Serikat mengungkapkan hasil uji klinis Paxlovid, obat oral untuk mahkota baru yang dikembangkan olehnya.Diminum pada tahap awal gejala, obat ini dapat mengurangi risiko rawat inap atau kematian pasien dengan mahkota baru sebesar 89%.Segera setelah berita itu keluar, vaksin mahkota baru dan netralisasi ada di pasaran. Stok antibodi dan sektor terkait deteksi turun sebagai tanggapan. Setelah hasil uji obat oral mahkota baru Pfizer diterbitkan, seorang ilmuwan di bidang pengembangan obat menulis di situs web "Science": Dalam perjalanan kami untuk melawan virus mahkota baru, ada titik balik lain-kami sudah memiliki vaksin, dan sekarang kami memilikinya lagi. Obat-obatan yang dapat diminum pada tahap awal penyakit, pikirkan berapa banyak penyakit menular yang dapat memiliki begitu banyak senjata!

Setelah pandemi COVID-19 berlangsung selama hampir dua tahun, dokter menemukan bahwa mereka masih memiliki sedikit senjata: obat yang digunakan untuk mengobati COVID-19 tidak secara langsung menangani virus COVID-19 dan tidak mengetahui efeknya;baik mereka membutuhkan suntikan dan hanya dapat digunakan dalam perawatan medis.Penggunaan institusional.Namun, tidak ada obat oral yang nyaman, murah, dan mudah diperoleh untuk penderita infeksi ringan atau sedang yang tidak perlu dirawat di rumah sakit.

Majalah "Nature" menulis bahwa pada awalnya, eksplorasi di daerah ini terutama difokuskan pada pencarian di antara "obat-obatan lama" yang ada, dan yang paling efektif adalah deksametason.Ini mengurangi risiko kematian pasien kritis yang menggunakan ventilator hingga sepertiga.Deksametason adalah obat steroid yang dirancang untuk menekan respons inflamasi yang berlebihan pada orang yang sakit parah.Ini belum disetujui untuk digunakan pada mahkota baru, tetapi digunakan secara luas untuk mengobati pasien yang sakit parah dengan mahkota baru.

Wang Haoran, pendiri Newland Biotech, pernah bekerja sebagai ilmuwan di Novartis, sebuah perusahaan farmasi internasional.Dia mengatakan kepada China News Weekly bahwa banyak "obat lama dan aplikasi baru" seperti deksametason, hidroksiklorokuin, dan famotidine telah terbukti memiliki beberapa efek.Ini juga digunakan dalam pengobatan klinis, tetapi hanya menunjukkan efek yang baik pada beberapa pasien, dan tidak dapat dianggap sebagai obat khusus karena toksisitasnya yang tinggi atau mekanisme yang tidak jelas.

Ada juga beberapa perusahaan farmasi dan tim peneliti yang menghitung senyawa dalam "stok" mereka yang mungkin berguna untuk virus mahkota baru.Meskipun ini tidak dirancang untuk mahkota baru, setidaknya masuk akal dalam hal mekanisme.Sejauh ini, di antara obat-obatan yang saat ini disetujui oleh FDA AS, hanya Remdesivir Gilead yang memerlukan suntikan.Dalam uji klinis fase III, para peneliti menemukan bahwa dibandingkan dengan plasebo, remdesivir dapat mempersingkat waktu pemulihan keseluruhan pasien yang dirawat di rumah sakit hingga 5 hari.

Sekitar setengah dari pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit di Amerika Serikat sekarang dirawat dengan Redecive.Tetapi beberapa dokter mengatakan bahwa terlepas dari apakah pasien menerima perawatan, mereka sering sembuh sangat lambat di klinik.

Segera, "kotak peralatan" dokter akan memiliki dua obat yang secara khusus dikembangkan untuk mahkota baru: Molnupiravir oranye, dan Paxlovid merah dan hitam dengan kata-kata "COVID-19" tercetak di atasnya.Keduanya kapsul.Ini sangat mirip dengan perjalanan pengobatan.

Pada 1 Oktober, Merck mengumumkan bahwa obat anti-coronavirus oral Molnupiravir (terjemahan Cina "Monupivir") data uji klinis Fase III optimis.Percobaan ini mendaftarkan 775 subjek.Kondisi pendaftaran termasuk pasien dengan pneumonia koroner baru ringan sampai sedang, timbulnya gejala tidak melebihi 5 hari pada saat pendaftaran, dan mereka semua disertai dengan setidaknya satu faktor risiko yang berhubungan dengan hasil penyakit yang buruk, seperti Usia, obesitas. , kencing manis, penyakit jantung.

Hasil sementara menunjukkan bahwa monupivir mengurangi risiko rawat inap atau kematian pasien sebesar 50%.Pada hari ke-29 setelah pengacakan, proporsi kematian rawat inap pada pasien yang menerima monupivir adalah 7,3% (28/385), dibandingkan dengan 14,1% (53/377) pada kelompok plasebo.Selama 28 hari masa tindak lanjut, tidak ada kematian yang dilaporkan pada kelompok pengobatan monupivir, dibandingkan dengan 8 kematian pada kelompok plasebo.

"Nama Molnupiravir diambil dari nama Mjollnir, 'Thor's Hammer'. Obat ini adalah palu melawan virus corona baru, apa pun varian virus corona baru yang akan berkembang."Kepala R&D global Merck memperkenalkan ini.Senyawa ini merupakan analog nukleosida.Mekanisme kerjanya adalah menggabungkan dengan RNA polimerase virus untuk memasukkan nukleotida yang salah ke dalam molekul RNA yang disintesis, menyebabkan virus mati karena terlalu banyak kesalahan dalam RNA.Berdasarkan rekomendasi dari Komite Pemantau Data Independen dan hasil komunikasi dengan FDA, Merck menghentikan studi Fase III lebih cepat dari jadwal, dan berencana untuk mengajukan aplikasi otorisasi penggunaan darurat (EUA) ke FDA sesegera mungkin, dan juga ke badan pengatur negara lain di seluruh dunia sesegera mungkin Listing aplikasi.Inggris telah menjadi negara pertama yang menyetujui daftar obat tersebut, dan orang-orang yang dihadapinya adalah orang lanjut usia di atas 60 tahun atau setidaknya satu kelompok penyakit koroner baru yang berisiko tinggi, seperti obesitas atau penyakit jantung.

Pada hari kedua setelah monupivir disetujui untuk pemasaran di Inggris, Pfizer melaporkan kabar baik tentang obat oral anti-coronavirus lainnya, yang bahkan lebih mengejutkan.Menurut hasil uji sementara klinis Paxlovid Fase II/III, obat tersebut dapat mengurangi risiko rawat inap atau kematian hingga 89% untuk pasien dewasa berisiko tinggi dengan infeksi mahkota baru yang menggunakan obat dalam waktu 3 hari sejak timbulnya gejala."Ini jelas merupakan obat yang sangat bagus untuk mahkota baru. Ini adalah obat yang benar-benar istimewa."kata Wang Haoran.Secara khusus, di antara pasien yang menggunakan obat Paxlovid dalam waktu 3 hari setelah timbulnya gejala, 0,8% (3/389) dirawat di rumah sakit tanpa kematian selama periode pengamatan 28 hari;7,0% (27/385) pada kelompok plasebo dirawat di rumah sakit atau meninggal, dimana 7 kasus meninggal.Di antara pasien yang memakai Paxlovid dalam waktu 5 hari setelah timbulnya gejala, 1% (6/607) dirawat di rumah sakit tanpa kematian;pada kelompok plasebo, 6,7% (41/612) dirawat di rumah sakit atau meninggal, 10 di antaranya meninggal.

Uji klinis awalnya direncanakan untuk merekrut 3.000 pasien, tetapi karena hasil positif dalam jangka menengah, perekrutan dan uji coba lebih lanjut dihentikan setelah berkomunikasi dengan FDA.Saat ini, Pfizer mengajukan permohonan ke FDA untuk otorisasi penggunaan darurat.Pada saat yang sama, pemerintah AS telah memesan lebih dari 1 juta dosis obat baru Pfizer, dan Inggris dan Australia mengatakan mereka telah mencapai kesepakatan pasokan dengan Pfizer masing-masing untuk 500.000 dosis dan 100.000 dosis.Paxlovid Pfizer adalah obat kombinasi: molekul kecil PF-07321332 (selanjutnya disebut "332") dan obat anti-HIV ritonavir.Tujuan yang terakhir adalah untuk memperlambat metabolisme atau penguraian "332" di dalam tubuh untuk membuatnya di dalam tubuh Menjaga konsentrasi tinggi untuk melawan virus.Proses pengobatannya adalah dengan meminum dua tablet "332" ditambah satu tablet ritonavir pada satu waktu, dua kali sehari selama lima hari berturut-turut.Dibandingkan dengan monupivir, Paxlovid dapat disebut obat spesifik pertama untuk mahkota baru dalam arti sebenarnya, karena yang pertama lebih seperti inhibitor transkriptase RNA virus spektrum luas, sedangkan PF-07321332 dirancang khusus untuk Dikembangkan oleh virus corona baru, mekanisme kerjanya adalah memblokir aktivitas protease utama "3CL" yang diperlukan untuk replikasi virus corona baru.

Meskipun tidak ada perbandingan head-to-head dalam uji klinis yang sama, hasil klinisnya sulit untuk tidak meninggalkan kesan: Paxlovid Pfizer terlihat lebih efektif, dan efeknya telah mencapai atau melampaui antibodi penetral.Wang Haoran mengatakan bahwa meskipun monupivir relatif kurang efektif, ia memiliki keuntungan lebih murah, mudah disintesis, memiliki spektrum antivirus yang lebih luas, dan tidak mudah menghasilkan resistensi obat.

Namun, Ding Sheng, dekan Sekolah Farmasi Tsinghua dan direktur Pusat Penelitian dan Pengembangan Obat Kesehatan Global, mengingatkan bahwa ada satu hal lagi yang perlu diperhatikan dengan monupivir, karena mekanisme kerjanya, ia berisiko menginduksi mutasi pada sel manusia.Meskipun fenomena ini belum diamati dalam uji coba Merck, dan pengobatan adalah 5 hari, risikonya lebih rendah, tetapi memang risiko yang belum sepenuhnya dipahami.

Kompetisi obat oral yang diam-diam kompetitif

Setelah melihat hasil awal obat khusus mahkota baru Pfizer, seorang teman bertanya kepada Haoran Wang, apakah ada kebutuhan untuk melanjutkan antibodi penetral mahkota baru yang sedang dikembangkan?Pendapat Wang Haoran adalah bahwa dengan giok Pfizer dan Merck di depan, obat antivirus oral dan antibodi penawar virus corona baru dengan mekanisme serupa sebenarnya dapat ditangguhkan.

Faktanya, kompetisi penelitian dan pengembangan obat oral mahkota baru telah rendah, dan tidak menarik perhatian orang sebelum bersinar.Pada bulan April tahun ini, pemerintah Inggris membentuk "satuan tugas anti-virus" dengan tujuan mengembangkan setidaknya dua obat anti-virus tahun ini, yang dapat dibawa orang di rumah setelah mereka dites positif untuk mahkota baru.

Pada saat yang sama, pemerintah AS juga telah menginvestasikan US$3 miliar untuk mempercepat penemuan, pengembangan, dan pembuatan obat anti-virus corona.Proyek, yang disebut "Program Antivirus Pandemi", juga bermaksud untuk mengembangkan obat antivirus untuk virus lain yang dapat menyebabkan pandemi.Setidaknya perusahaan bioteknologi AS Enanta dan Pardes Biosciences, Yoshino Jepang dan Novartis semuanya menyatakan bahwa mereka sedang mengembangkan obat antivirus oral untuk melawan virus corona baru, tetapi kemajuannya jauh di belakang raksasa farmasi Merck dan Pfizer.

FDA sebelumnya telah menyetujui beberapa obat khusus untuk menangani virus corona baru, terutama tiga antibodi penawar virus corona baru.Tahun lalu, ketika Trump dirawat dengan virus mahkota baru di Pusat Medis Militer Walter Reid, rencana perawatannya adalah antibodi penetralisir Regeneron.Antibodi penetral ini bekerja dengan baik pada pasien stadium awal dengan mahkota baru, dan dapat mengurangi risiko rawat inap atau kematian sekitar 70% dalam uji coba.Data ini lebih baik daripada monupivir.

Namun, pengobatan antibodi penetralisir membutuhkan injeksi intravena.Alasan utama untuk membatasi penggunaan skala besar adalah karena sangat mahal.Wang Haoran secara kasar memperkirakan bahwa dosis rata-rata antibodi penetral adalah sekitar 1.000 mikrogram.Trump mengambil 8 gram, yaitu 8.000 mikrogram.Biaya pengobatan awal dengan antibodi penetral mahkota baru mungkin lebih dari 300.000 dolar AS.Sekarang karena produksi massal, harga rata-rata antibodi penetralisir telah turun menjadi sekitar US$2.000 per dosis.

Sebaliknya, obat oral jauh lebih murah.Beberapa media medis dan keuangan menulis bahwa monupivir dihargai sekitar US$705 per rangkaian pengobatan.Meskipun dibandingkan dengan obat molekul kecil lainnya, harga ini tidak murah.Dengan pengenalan luas obat generik di masa depan, harga obat ini Masih banyak ruang untuk penurunan harga.Antibodi penetral juga memiliki kelemahan, karena mereka menargetkan mutasi protein S virus, dan resistensi obat kemungkinan akan segera muncul, atau dalam kasus dosis antibodi yang tidak mencukupi, mutasi resistensi baru yang dipilih oleh obat akan diinduksi Strain .Sebaliknya, kedua obat oral mahkota baru memiliki keunggulan yang jelas, yaitu spektrum yang lebih luas dan tidak takut pada virus yang bermutasi.Karena evolusi protease utama virus sangat konservatif, dan kemungkinan mutasi jauh lebih kecil daripada protein S spinosus luar, Paxlovid yang bekerja pada protease virus tidak peduli bagaimana virus bermutasi;sementara monupivir bekerja pada proses replikasi gen coronavirus baru Di antara mereka, mutasi situs mutasi protein S tidak akan memengaruhinya.

Merck mengatakan dalam sebuah pernyataan bahwa mereka diharapkan untuk menghasilkan 10 juta kursus pengobatan monupivir pada akhir tahun ini, dan setidaknya 20 juta kursus pengobatan akan diproduksi pada tahun 2022. Selain itu, Merck telah menandatangani perjanjian lisensi sukarela non-eksklusif untuk monupivir dengan produsen obat generik India untuk mempercepat aksesibilitasnya di lebih dari 100 negara berpenghasilan rendah dan menengah.Amerika Serikat akan mengadakan pertemuan pada 30 November untuk meninjau data keamanan dan keefektifan monupivir dan memilih apakah akan mengesahkan daftarnya.Setelah disetujui, pemerintah AS telah melakukan pra-pembelian 1,7 juta dengan harga sekitar $1,2 miliar.Kursus monupivir setara dengan sekitar US$700 per kursus.Selain itu, negara-negara yang telah mencapai kesepakatan untuk membeli obat dengan Merck setidaknya termasuk Australia, Singapura dan Korea Selatan.

bukan pekerjaan sehari-hari Sama seperti pengembangan vaksin, setelah epidemi SARS dan MERS yang keduanya merupakan virus corona, minat masyarakat terhadap virus corona sangat berkurang.Perusahaan farmasi dan ilmuwan telah beralih ke pengembangan obat untuk pengobatan penyakit seperti kanker, rheumatoid arthritis dan hepatitis.Karena mereka lebih menguntungkan.Sebuah artikel yang diterbitkan dalam jurnal medis terkemuka "The Lancet" menunjukkan bahwa dari tahun 2000 hingga 2017, pendanaan global untuk penelitian terkait virus corona adalah US$500 juta, terhitung 0,5% dari total pengeluaran untuk penyakit menular selama periode yang sama.Wang Haoran mengatakan kepada China News Weekly bahwa karena permintaan untuk pengobatan penyakit menular di negara maju menurun, investasi dunia dalam penelitian dan pengembangan obat antiinfeksi menurun dari tahun ke tahun.Kecuali Gilead, perusahaan farmasi besar tidak menghabiskan banyak energi di bidang ini., Dan tak lama setelah dia meninggalkan Novartis, perusahaan juga memutus departemen anti infeksi."Sebelum pandemi COVID-19, perusahaan farmasi besar tidak menaruh virus di mata mereka sama sekali."

Sekarang tampaknya lembaga yang berjalan paling cepat dalam perlombaan ini untuk menemukan obat khusus untuk mahkota baru mendapat manfaat dari akumulasi dan investasi jangka panjang mereka.

Monupivir dikembangkan oleh DRIVE, sebuah organisasi nirlaba yang berafiliasi dengan Emory University di Atlanta, AS."Obat nukleosida sulit dibuat. Universitas Emory memiliki akumulasi jangka panjang di area ini," kata Ding Sheng, dekan Fakultas Farmasi Tsinghua.Saat ini, di Amerika Serikat, lebih dari 90% orang yang hidup dengan HIV telah menggunakan setidaknya satu obat anti-HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitor yang dikembangkan oleh para ilmuwan Universitas Emory.Setelah ahli virologi dan ahli kimia George Pater bersama-sama menemukan beberapa obat antivirus untuk pengobatan AIDS dan hepatitis B di industri, ia bergabung dengan DRIVE pada 2013. Tahun berikutnya, ia dan rekan-rekannya memulai proyek terkait pertahanan nasional.Hal ini untuk menemukan senyawa yang dapat menangani virus Venezuelan equine encephalitis.

Senyawa yang diharapkan tim peneliti dapat efektif melawan semua virus corona.Setelah beberapa pemeriksaan dan modifikasi, ditemukan senyawa EIDD-2801, yang sekarang menjadi Molnupiravir.Dalam tes melawan virus Ebola, Chikungunya dan influenza, "Thor's Hammer" menjatuhkan mereka.

Pada bulan Maret tahun lalu, tim peneliti menemukan bahwa virus mahkota baru juga berada dalam "kisaran" monupivir.Pada bulan yang sama, Ridgeback Biotherapeutics Corporation Amerika Serikat menjalin kerja sama dengan Emory, dan Merck menjalin kerja sama dengan Ridgeback pada Mei tahun lalu untuk bersama-sama mempromosikan pengembangan klinis monupivir.Kerangka kimia awal PF-07321332, komponen Pfizer Paxlovid, juga dikembangkan selama SARS.Saat itu, kemampuan anti toksiknya sangat baik, tetapi kelarutan dan penyerapan airnya kurang baik.Itu hanya bisa diberikan dengan suntikan intravena.Kemudian, saat SARS menghilang.Menghentikan penelitian dan pengembangan.Wang Haoran mengatakan bahwa dalam satu setengah tahun terakhir ini, Pfizer telah menginvestasikan banyak sumber daya untuk membuat obat ini dari suntikan menjadi sediaan oral dengan spesifisitas yang kuat.Hanya perlu dosis yang sangat kecil untuk menghambat mahkota baru "3CL".Target aktivitas utama protease.Dia mempelajari data praklinis obat, dari farmakodinamik tingkat sel hingga toksikologi hewan percobaan."Ini dilakukan dengan sangat indah. Ini adalah proses pengembangan obat tingkat buku teks."Peneliti obat senior Derek Love menyesalkan bahwa kurang dari dua tahun setelah munculnya virus corona baru, manusia telah memiliki obat baru yang disesuaikan untuk itu.Rekor kecepatan seperti itu sangat sulit untuk dipecahkan.Dia mengatakan bahwa Pfizer memiliki sejarah panjang di bidang protease antivirus, dan akumulasi keahlian telah memberikan titik awal yang tinggi.Menurut para ilmuwan yang terlibat dalam pengembangan obat, kecerdasan buatan (AI) juga digunakan dalam proses pengembangan.Setelah dioptimasi dengan AI, diperoleh PF-07321332 yang dapat diminum secara oral, dan bioavailabilitasnya meningkat dari 1,4%.Ini 50%.Menurut statistik yang relevan, dari Januari 2020 hingga Juni 2021, peneliti obat telah memulai ribuan penelitian di seluruh dunia, di mana lebih dari 650 dilakukan di Amerika Serikat.Janet Woodcock, saat ini bertindak sebagai komisaris FDA, percaya bahwa uji coba ini bersaing satu sama lain dalam merekrut subjek, memperlambat kecepatan penelitian.Selain itu, laporan analisis yang ditulis bersamanya pada bulan Februari tahun ini menunjukkan bahwa pada November tahun lalu, hanya 5% dari 2.895 uji klinis di dunia yang cukup ketat untuk menghasilkan bukti yang berpotensi berguna.

Dalam pandangan Ding Sheng, jumlah kemungkinan obat mahkota baru yang layak dinanti adalah dalam lima.Lembaganya juga memiliki obat baru yang sedang dikembangkan untuk mahkota baru, yang merupakan target yang sama dengan obat Pfizer.Molekul obat kandidat klinis telah dipilih, dan evaluasi praklinis dari beberapa indikator penting lebih baik daripada Pfizer, tetapi tidak memiliki investasi Pfizer.Saat ini sedang melakukan penelitian aplikasi pra-klinis dan diharapkan dapat memasuki penelitian klinis tahun depan.Laporan publik menunjukkan bahwa Sinopharm Group China Biologics saat ini secara intensif mengembangkan dua obat khusus pengobatan mahkota baru-immunoglobulin spesifik mahkota baru dan antibodi monoklonal virus mahkota baru.Di antara mereka, yang pertama telah memperoleh dokumen persetujuan uji klinis domestik dan asing yang dikeluarkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Nasional dan Kementerian Kesehatan dan Pencegahan UEA, dan uji klinis terkait juga telah dimulai.

Wang Haoran percaya bahwa hanya sedikit institusi yang dapat membuat obat oral yang lebih baik untuk mahkota baru daripada Paxlovid Pfizer, karena ini adalah akumulasi perusahaan besar selama beberapa dekade, dan "dibakar" dengan biaya besar.Di Cina, banyak perusahaan farmasi besar masih dalam tahap "peniruan inovatif", dan ada kesenjangan besar antara personel R&D dan akumulasi pengetahuan.Adalah

"pengubah permainan"?Pada hari Monupivir secara resmi disetujui di Inggris, Sekretaris Layanan Kesehatan dan Sosial Sayyid Javid mengatakan, “Hari ini adalah hari bersejarah bagi negara kita.Untuk orang yang terinfeksi yang paling rentan, ini akan menjadi permainan.Pengubah aturan... Mereka akan segera dapat menerima perlakuan inovatif ini.”Saat ini, menurut data rata-rata 7 hari terakhir, ada sekitar 40.000 kasus baru yang dikonfirmasi dari mahkota baru setiap hari di Inggris, yang kedua setelah AS setiap hari.Angka kejadiannya sekitar 74.000 orang.Mengenai kemungkinan dampak obat oral mahkota baru pada epidemi, peneliti obat senior Derek Love menyatakan di situs web "Science" pada 5 November: Vaksin tentu saja signifikan, dan yang terbaik adalah tidak terinfeksi di awal., Tetapi ada beberapa infeksi terobosan, dan lebih buruk lagi, karena ketersediaan vaksin dan kemauan untuk memvaksinasi, masih terlalu banyak orang di dunia yang belum divaksinasi.Untuk bagian populasi ini, obat oral bermolekul kecil dapat membuat sebagian besar orang dengan infeksi mahkota baru keluar dari rumah sakit, secara signifikan mengurangi beban sistem medis di seluruh dunia;pada saat yang sama, karena mereka dapat mencegah perburukan penyakit dan kematian, bagi mereka yang didiagnosis, ini juga sangat melegakan secara psikologis.

Atas dasar vaksin, bersama dengan kedua obat ini, Wang Haoran percaya bahwa jika standar pencegahan epidemi tidak terlalu tinggi, maka epidemi pada dasarnya dapat dinyatakan berakhir, karena hampir tidak ada yang akan mati karena infeksi virus mahkota baru setelah menjadi sakit.Selain itu, kedua obat Merck dan Pfizer dapat digunakan secara bersamaan, seperti terapi koktail klasik dalam pengobatan HIV: PI dan PI digabungkan untuk mencegah H